自身免疫性肝病 (ALD)，包括自身免疫性肝炎 (AIH)、原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 和原发性硬化性胆管炎 (PSC)，是涉及肝脏免疫介导损伤的复杂疾病。这些疾病越来越普遍，但其发病机制仍不清楚。本综述探讨了细胞异质性在理解和潜在治疗这些疾病方面的作用。
肝细胞和胆管上皮细胞的异质性
肝细胞和肝内胆管细胞源自肝母细胞，而肝外胆管细胞与胰腺和十二指肠具有相同的发育起源。肝细胞沿中央静脉至门静脉轴表现出异质性，其特点是关键肝脏基因表达呈带状分布，并受来自中央静脉内皮的 WNT 和 RSPO3 信号传导影响而呈现稳态增殖。
自身免疫性肝炎 (AIH)
AIH 涉及慢性肝脏炎症，主要针对肝细胞，导致血清氨基转移酶水平升高、免疫球蛋白 G (IgG) 增加和循环自身抗体。AIH 中的自身免疫反应可能是由分子模拟触发的，其中 T 细胞错误地攻击宿主蛋白。自身抗体和抗原特异性细胞毒性 T 细胞的存在加剧了肝脏损伤。脱氧核糖核酸酶 I 活性降低也通过减少凋亡细胞清除发挥关键作用，从而加剧自身免疫反应。干扰素-γ (IFN-γ) 等关键炎症介质诱导肝细胞中的趋化因子和粘附分子表达，促进炎症和抗原呈递至 T 辅助 (Th) 细胞和 CD8+ T 淋巴细胞。
原发性胆汁性胆管炎 (PBC)
PBC 主要影响小胆管的上皮细胞，导致慢性肝内胆汁淤积。PBC 的特征是非化脓性破坏性胆管炎，表现为碱性磷酸酶 (ALP)、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT)、IgM 水平和抗线粒体抗体 (AMA) 升高。趋化因子 C-X3-C 基序趋化因子配体与胆管损伤有关，上皮细胞表现出高增殖活性以补偿细胞损失。新兴数据强调了胆管细胞的显著增殖反应，这是针对特定肝损伤的保护机制。
原发性硬化性胆管炎 (PSC)
PSC 涉及肝内和肝外胆管的慢性炎症和纤维化，导致胆管狭窄并最终阻塞。确切的发病机制尚不清楚，但 PSC 的特点是胆管损伤和炎症的独特模式。在 PSC 中，胆管细胞表现出退化和萎缩的特征，导致疾病进展。研究表明，特定的胆管细胞亚群可以增殖并分化为神经元样表型以应对肝损伤。
微小RNA(miRNA)在ALD中的作用
MiRNA 是与各种自身免疫性疾病(包括 ALD)有关的关键转录后基因调节因子。特定 miRNA(如 miR-21、miR-122 和 miR-155)与 AIH 的严重程度相关，影响关键的致病过程。失调的 miRNA 可作为疾病活动的生物标记，并具有治疗调节的潜力，可恢复免疫耐受性并减少自身免疫反应。
单细胞 RNA 测序和空间转录组学的应用
单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和空间转录组学的出现彻底改变了我们对 ALD 细胞异质性的理解。这些技术可以以前所未有的分辨率识别细胞亚群并了解细胞间通讯机制。通过整合 scRNA-seq 和空间转录组学，研究人员可以绘制细胞类型分布图并阐明致病机制，为有针对性的治疗干预铺平道路。
结论
了解 ALD 中靶细胞的异质性可为其发病机制和潜在治疗策略提供新的见解。AIH、PBC 和 PSC 表现出不同的细胞靶标和炎症特征，强调了个性化方法在治疗这些疾病方面的重要性。scRNA-seq 和空间转录组学等技术的进步为未来的研究和临床应用提供了有希望的途径。