生物医学研究的突破有望为免疫疗法开发和疾病建模带来新见解。德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的科学家创建了一种人源化小鼠模型，该模型具有人类免疫系统和类似人类的肠道微生物组，能够产生特异性抗体反应。
科学家团队由Paolo Casali 医学博士领导，他是德克萨斯大学阿什贝尔史密斯教授和 Joe R. 和 Teresa Lozano Long 医学院微生物学、免疫学和分子遗传学系的杰出研究教授。Casali 在免疫学和微生物学领域拥有五十年的生物医学研究经验，是抗体反应分子遗传学和表观遗传学领域的领先研究人员。
该多年项目将于 2024 年 8 月的《自然免疫学》杂志上发表，其目标是通过创建具有完全发育和功能齐全的人类免疫系统的人源化小鼠来克服目前可用的体内人类模型的局限性。
小鼠在生物和生物医学研究中被广泛使用，因为它们体型小、易于操作、与人类有许多相同的免疫元素和生物学特性，并且易于进行基因改造。然而，小鼠 1,600 多个免疫反应基因中有许多与人类基因不一致，导致小鼠作为人类免疫反应预测因子存在差异或缺陷。这使得提供能够忠实再现人类免疫反应的“人源化”小鼠模型成为当务之急。
首批人源化小鼠于 20 世纪 80 年代诞生，用于模拟人类 HIV 感染和人类对 HIV 的免疫反应。人源化小鼠的诞生源于向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、造血干细胞或其他人类细胞。然而，之前和当前的模型无法形成功能齐全的人类免疫系统，寿命较短，无法产生有效的免疫反应。这使得它们不适合用于体内人类免疫疗法的开发、人类疾病建模或人类疫苗的开发。
Casali 团队首先从心脏内(左心室)向免疫缺陷的 NSG W41 突变小鼠注射他们从脐带血中纯化的人类干细胞。几周后，一旦移植成功，小鼠就会接受激素调节，即使用 17b-雌二醇 (E2)，这是体内最有效和最丰富的雌激素形式。Casali 和其他人的先前研究表明，雌激素可以促进人类干细胞的存活，促进 B 淋巴细胞分化以及产生针对病毒和细菌的抗体，这促使他们提出了雌激素激素调节的想法。
由此产生的人类化小鼠被称为 TruHuX(真正人类，或 THX)，拥有完全发育和功能齐全的人类免疫系统，包括淋巴结、生发中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 和 B 淋巴细胞、记忆 B 淋巴细胞和浆细胞，可产生与人类相同的高度特异性抗体和自身抗体。
THX 小鼠在分别接种沙门氏菌鞭毛蛋白和辉瑞 COVID-19 mRNA 疫苗后，对鼠伤寒沙门氏菌和 SARS-CoV-2 病毒 Spike S1 RBD产生了成熟的中和抗体反应。注射 pristane(一种引发炎症反应的油)后，THX 小鼠也容易产生成熟的系统性红斑狼疮自身免疫。
Casali 表示，THX 小鼠的发现为人类体内实验、开发癌症检查点抑制剂等免疫疗法、开发人类细菌和病毒疫苗以及模拟多种人类疾病开辟了可能性。他还希望这种新方法可以取代使用非人类灵长类动物进行免疫学和微生物生物医学研究。
由于之前对雌激素和免疫系统的影响的研究很少，卡萨利希望这一发现能够促进对该主题的进一步研究。
Casali 表示：“通过充分利用雌激素活性来支持人类干细胞和人类免疫细胞分化和抗体反应，THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和治疗学测试提供了一个平台。”
利用 THX 模型，Casali 实验室目前正在研究人体在全身和局部层面对 SARS-CoV-2 (COVID-19) 的体内免疫反应，以及人类记忆 B 淋巴细胞、其生成对核受体 RORα 的依赖性以及导致 RORα 表达和失调的事件。他们还在探索介导人类浆细胞生成的表观遗传因素和机制，浆细胞是每秒产生数千个针对细菌、病毒或癌细胞的抗体的细胞工厂。