2024年6 月 3 日， Oncotarget 第 15 卷发表了一篇新的研究论文，题为“组蛋白去乙酰化酶和聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂与地西他滨对胰腺癌细胞的协同细胞毒性：对新疗法的启示”。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 可以调节蛋白质的乙酰化状态，影响癌细胞表现出的基因组不稳定性。聚(ADP 核糖)聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPi) 对蛋白质聚(ADP-核糖基化)有直接影响，这对 DNA 修复很重要。地西他滨是一种核苷胞苷类似物，当其被磷酸化时，会掺入正在生长的 DNA 链中，通过灭活和捕获 DNA 上的 DNA 甲基转移酶来抑制甲基化并诱导 DNA 损伤，从而激活转录沉默的 DNA 位点。
在这项新研究中，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员Benigno C. Valdez、Apostolia M. Tsimberidou、Bin Yuan、Yago Nieto、Mehmet A. Baysal、Abhijit Chakraborty、Clark R. Andersen和Borje S. Andersson探索了胰腺癌细胞系 BxPC-3 和 PL45(野生型 BRCA1 和 BRCA2)和 Capan-1(突变型 BRCA2)中 HDACi 和 PARPi +/− 地西他滨(低甲基化剂)的各种组合。
“[...] 我们在胰腺癌细胞系中探索了 HDACis 和 PARPis 的各种组合，包括联合或不联合地西他滨。”
HDACi(帕比司他或伏立诺他)与 PARPi(他拉唑帕尼或奥拉帕尼)的组合在所有测试的细胞系中均产生了协同细胞毒性。添加地西他滨进一步增加了 HDACi 和 PARPi 的协同细胞毒性，引发细胞凋亡(以 caspase 3 和 PARP1 裂解增加为证据)。
3 种药物联合治疗(伏立诺他、他拉唑帕尼和地西他滨;伏立诺他、奥拉帕尼和地西他滨;帕比司他、他拉唑帕尼和地西他滨;帕比司他、奥拉帕尼和地西他滨)比单独使用药物诱导的 DNA 损伤更多(组蛋白 2AX 磷酸化增加)，并损害 DNA 修复途径(ATM、BRCA1 和 ATRX 蛋白水平降低)。3 种药物组合还改变了基因表达的表观遗传调控(NuRD 复合物亚基，水平降低)。
“这是第一项证明上述药物在胰腺癌细胞系中具有协同作用的研究，并提供了临床前数据来设计个性化的治疗方法，从而有可能改善胰腺癌的治疗结果。”