路德维希癌症研究中心的科学家开发的一种新型免疫治疗方法采用双管齐下的攻击方式对抗实体肿瘤，以增强免疫系统瞄准和消灭癌细胞的能力。
该研究的重点是一种名为过继细胞转移(ACT)的免疫疗法，该疗法包括从患者体内提取 T 细胞，增强其抗癌能力，在培养中扩增它们并将其重新注入患者体内。
“虽然 T 细胞疗法在治疗某些血癌方面取得了巨大成功，但由于肿瘤微环境中存在免疫抑制机制，实体肿瘤的治疗面临更复杂的挑战，”这项研究的负责人、洛桑路德维希医院的 Melita Irving 说道。“单靠 T 细胞可能不够，这就是为什么我们正在探索通过整合其他免疫增强策略来提高其有效性的方法。”
在《临床研究杂志》详细报道的一项新研究中，欧文和她的团队修改了 T 细胞以分泌 CV1，这是人类信号调节蛋白 α (SiRPα) 的高亲和力版本。
SiRPα 通常与 CD47 相互作用，CD47 是一种存在于健康细胞表面的蛋白质，它发出“不要吃我”的信号，以防止巨噬细胞吞噬它们。然而，许多癌细胞利用该系统，通过过度表达 CD47 来避免被吃掉或“吞噬”。
欧文解释说：“先天免疫系统，尤其是巨噬细胞(它可以吞噬肿瘤细胞)对于我们抵抗癌症的免疫防御至关重要。”(T 细胞属于免疫系统的一个独立分支，称为适应性免疫系统。)
欧文团队之前开发的 CV1 诱饵能够以高亲和力结合 CD47，有效地抑制“不要吃我”的信号。这有望使癌细胞更容易被识别，更容易受到巨噬细胞的攻击，同时它们也成为工程化 T 细胞的攻击目标，这些 T 细胞也经过联合工程化，能够表达亲和力优化的 T 细胞受体 (TCR)。
然而，该团队遇到了一个意想不到的问题。他们的 T 细胞被设计成分泌 CV1，其中包含一个 Fc 尾巴，该尾巴通常位于抗体分子的尾部，并兼作吸引巨噬细胞攻击的标签。由于该标签现在覆盖了分泌工程 CV1 的 T 细胞，它引发了巨噬细胞对治疗性 T 细胞的全面攻击，导致接受治疗的小鼠体内的 T 细胞耗尽。
为了解决这个问题，这项研究的第一作者、Irving 团队最近毕业的博士生 Evangelos Stefanidis 对 T 细胞进行了改造，使其只表达 CV1，而不表达 Fc 尾巴。这可以防止改造后的 T 细胞成为人类巨噬细胞的靶向。
此外，将这些产生 CV1 的 T 细胞与 Avelumab 和 Cetuximab 等癌症靶向抗体相结合，进一步提高了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力。这是因为这些抗体(分别针对免疫抑制 PD-L1 分子和促进生长的表皮生长因子受体 (EGFR))具有活性 Fc 尾，可与巨噬细胞结合，特异性攻击肿瘤细胞。研究小组还观察到，用这些抗体治疗小鼠可以有利地改变肿瘤微环境以支持免疫攻击。
“通过去除 Fc 尾，我们可以将 T 细胞从人类巨噬细胞中拯救出来，并且通过将共同设计的 T 细胞与包含活性 Fc 尾的临床抗体相结合，我们可以特异性地增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，”Irving 解释说。
这一发现还有助于解释为何抗体药物马格罗利单抗的临床试验面临重大挑战，包括患者反应不佳和感染。与 CV1 诱饵一样，马格罗利单抗阻断肿瘤细胞上的 CD47“不要吃我”信号，以促使免疫系统摧毁肿瘤细胞。但如果——像带有 Fc 尾巴的 CV1 诱饵一样——它的阻断作用并非专门针对癌细胞，它可能会引发健康组织的破坏。
“magrolimab 可能还针对免疫细胞(包括 T 细胞)进行吞噬作用，”Irving 说道。“我们的联合治疗策略有助于引导吞噬作用特异性地针对肿瘤细胞，同时保护我们改造的 T 细胞。我们的研究结果还强调了癌症治疗的复杂性以及细致入微的免疫治疗方法的重要性。”