近日，中国科学院合肥物质科学研究院蒋延轶研究员团队与美国南加州大学林德臣博士团队合作，揭示了主调控转录因子TP63在肿瘤外在促进免疫逃逸、影响鳞状细胞癌免疫治疗疗效的作用。
研究成果发表在 《自然通讯》杂志上。
抗 PD-1/PD-L1 抗体等免疫疗法显著改善了部分晚期鳞状细胞癌 (SCC) 患者的治疗效果。然而，低反应率和治疗耐药性很常见。目前尚不清楚哪些患者能从免疫疗法中获益最多，以及如何设计合理的组合免疫治疗策略，部分原因是 SCC 肿瘤免疫逃避的分子机制仍不明确。
本研究首先对 1,077 个鳞状细胞癌患者样本和 112 个细胞系进行了无偏高通量分析。通过此分析，研究人员发现干扰素-γ/α (IFNγ/α) 信号通路是被 TP63 抑制的最显著富集通路，而 TP63 通常在鳞状细胞癌中过表达。
通过整合scRNA-seq、流式细胞术、体内同源小鼠模型和体外共培养数据，研究人员发现， TP63调控的主要细胞类型是CD8 + T细胞。抑制TP63可导致更多的CD8 + T细胞浸润和肿瘤杀伤力增强。在人类鳞状细胞癌患者中，TP63的表达与CD8 + T细胞浸润和 活化呈负相关 。重要的是，下调TP63可显著提高PD-1 mAb在鳞状细胞癌小鼠模型中的抗肿瘤免疫治疗效果。
从机制上看，研究人员发现TP63和STAT1通过共同占据和共同调节各自的启动子和增强子，相互抑制，从而调节IFNγ信号。STAT1和TP63之间的相对表达决定了IFNγ信号的强度，而IFNγ信号通过调节CD8 + T细胞活性来决定免疫反应。
江博士说：“我们的研究结果为SCC细胞如何逃避免疫监视提供了新的见解，并表明以IFNγ-TP63/STAT1轴为靶点是提高SCC抗肿瘤免疫治疗效果的潜在策略。”