人工智能 (AI) 在医疗保健领域有着众多应用，从分析医学成像到优化临床试验的执行，甚至促进药物发现。
AlphaFold2 是一种预测蛋白质结构的人工智能系统，它使科学家能够识别和开发出几乎无限数量的用于治疗神经精神疾病的候选药物。然而，最近的研究对 AlphaFold2 在模拟配体结合位点(药物附着在蛋白质上并开始在细胞内发出信号以产生治疗效果的区域)以及可能的副作用方面的准确性产生了怀疑。
在一篇新论文中，北卡罗来纳大学医学院 Michael Hooker 杰出药理学教授、NIMH 精神活性药物筛选项目主任Bryan Roth 博士和加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的同事确定，即使该技术没有任何依据，AlphaFold2 也可以为配体结合结构提供准确的结果。他们的研究结果发表在《科学》杂志上。
“我们的结果表明，AF2 结构可用于药物研发，”在北卡罗来纳大学埃舍尔曼药学院兼任教授的资深作者罗斯说道。“由于开发能够达到预期目标治疗疾病的药物的可能性几乎是无限的，因此这种 AI 工具的价值是无价的。”
AlphaFold2 和前瞻性建模
AlphaFold2 的工作原理与天气预报或股市预测非常相似，它从大量已知蛋白质数据库中提取信息，以创建蛋白质结构模型。然后，它可以模拟不同的分子化合物(如候选药物)如何与蛋白质的结合位点相匹配并产生所需的效果。研究人员可以利用由此产生的组合来更好地了解蛋白质相互作用并创建新的候选药物。
为了确定AlphaFold2的准确性，研究人员必须将回顾性研究的结果与前瞻性研究的结果进行比较。回顾性研究需要研究人员向预测软件输入他们已知的与受体结合的化合物。而前瞻性研究则要求研究人员以全新的视角使用该技术，然后向 AI 平台输入可能与受体相互作用或不相互作用的化合物的信息。
研究人员在研究中使用了两种蛋白质，即 sigma-2 和 5-HT2A。这些蛋白质属于两个不同的蛋白质家族，在细胞通讯中起着重要作用，并且与阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病有关。5-HT2A 血清素受体也是迷幻药的主要靶点，迷幻药有望治疗大量神经精神疾病。
Roth 和同事之所以选择这些蛋白质，是因为AlphaFold2之前没有关于 sigma-2 和 5-HT2A 或可能与它们结合的化合物的信息。本质上，这项技术被赋予了两种它未曾训练过的蛋白质——这实际上给了研究人员一张“白纸”。
首先，研究人员将 sigma-2 和 5-HT2A 的蛋白质结构输入 AlphaFold 系统，创建预测模型。然后，研究人员使用复杂的显微镜和 X 射线晶体学技术访问这两种蛋白质的物理模型。只需按一下按钮，多达 16 亿种潜在药物就会被定位到实验模型和 AlphaFold2 模型中。有趣的是，每个模型都有不同的候选药物结果。
成功命中率
尽管这些模型的结果各不相同，但它们在药物研发方面显示出巨大的潜力。研究人员确定，对于每个模型，真正改变蛋白质活性的化合物比例分别为 sigma-2 受体和 5-HT2A 受体的 50% 和 20%。超过 5% 的结果属于例外。
在数亿种潜在组合中，使用 sigma-2 AlphaFold2 蛋白质模型的 54% 药物-蛋白质相互作用通过结合候选药物成功激活。sigma-2 的实验模型产生了类似的结果，成功率为 51%。
罗斯表示：“如果没有加州大学旧金山分校、斯坦福大学、哈佛大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的几位顶尖专家的合作，这项工作就不可能完成。接下来，我们将测试这些结果是否适用于其他治疗目标和目标类别。”