加州大学圣地亚哥分校医学院的一组研究人员领导了一项调查，对脊柱裂(人类神经系统最常见的结构性疾病)的病因提供了新的见解。
该研究小组由 Keng Ioi Vong 博士和 Sangmoon Lee 博士领导，他们均来自加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系和雷迪儿童基因组医学研究所 Joseph G. Gleeson 博士实验室，首次揭示了脊柱裂与人类常见的染色体微缺失之间的联系。研究表明，携带这种染色体缺失的个体(每 2,500 个活产婴儿中就有 1 个携带)患脊柱裂的风险比普通人高出 10 倍以上。
这项研究还强调了一种常见食品补充剂在降低脊柱裂风险方面的潜在作用。该研究结果最近发表在《科学》杂志上。
格里森是拉迪神经科学系的教授，也是拉迪儿童基因组医学研究所的神经科学主任，也是这项研究的资深作者。他解释说，脊柱裂，也称为脊髓脊膜膨出，每 3,000 名新生儿中就有一人患有该病。不幸的是，其病因大多不明。格里森补充说，报告了一些突变，但只能解释一小部分风险。
为了发现这种疾病的遗传原因，格里森的加州大学圣地亚哥分校实验室与来自世界各地的同事于 2015 年成立了脊柱裂测序联盟。该联盟开始关注 22 号染色体上的一个微小缺失。染色体微缺失是指染色体中缺失几个基因的情况。该小组的目标病症是 22q11.2del，它与许多其他疾病有关。他们开始在脊柱裂患者中寻找 22q11.2del。
“我们招募的所有患者都患有最严重的脊柱裂，并且都接受了最佳实践的全面基因组测序，”格里森说。“我们在 715 名患者中 6 名发现了 22q11.2del。这个比例似乎不高，但这是迄今为止最常见的可能导致脊柱裂的单一基因变异。”
格里森表示，他接着表示，由于存在常见的 22q11.2 缺失，该小组从大约 1,500 名招募的个体中，又发现了 8 名携带该缺失基因的脊柱裂患者。
研究人员随后将 22q11.2 缺失的众多基因中的原因缩小到称为 CRKL 的单个基因。格里森解释说，该染色体区域内还有另外九个基因可能是原因。他说，团队开始进行排除法，逐个“剔除”小鼠基因，这时他们收到了威尔康奈尔医学院 Dolores Lamb 的一封偶然的电子邮件。Lamb 注意到他们饲养箱中的一些小鼠缺少 Crkl 并表现出脊柱裂。(Vong 解释说，研究人员使用全大写字母来描述人类的基因，使用小写字母来描述小鼠。)Lamb 的团队通过脊柱裂协会听说了格里森实验室的项目。
“这一发现让我们非常兴奋，因为这意味着 CRKL 基因破坏可能足以导致脊柱裂，”该研究的共同第一作者 Vong 说道。“我们自己移除了小鼠 Crkl 基因，并证实部分小鼠出现了神经管缺陷，包括脊柱裂。”他补充道，22q11.2 缺失中的大多数其他基因随后被排除。
接下来，他们开始研究叶酸如何调节 CRKL 介导的脊柱裂。Vong 指出，之前对人类的研究表明，受孕前补充叶酸(也称为维生素 B-9)可使脊柱裂和其他神经管缺陷的发病率降低高达 30-50%，但其机制仍是一个谜。
“当我们剥夺 Crkl 突变雌性小鼠的食物中的叶酸时，它们的后代患神经管缺陷的几率更高，而且严重程度显著增加，”Vong 解释道。“这表明孕妇服用叶酸不仅可以降低其后代患神经管缺陷的风险，还可以降低其严重程度。”
“我们希望我们的研究结果可以帮助研究界更好地了解神经管缺陷的原因，尤其是 22q11.2 缺失等常见遗传因素，”格里森说。“我们还希望我们的研究结果有助于健康怀孕、改善妇女健康和改善儿童结局。”
与圣地亚哥大学医学院神经科学系以及拉迪儿童基因组医学研究所相关的合著者(除 Joseph G. Gleeson Sangmoon Lee 和 Keng Ioi Vong 外)包括：Renee George、Bryn Gerding、Kiely N. James、Valentina Stanley、Nan Jiang、Kameron Alu、Naomi Meave、Fiza Jiwani、Isaac Tang、Ashna Nisal、Ishani Jhamb、Arzoo Patel、Aakash Patel、Jennifer McEvoy-Venneri、Chelsea Barrows、Celina Shen、Yoo-Jin Ha 和 Robyn Howarth。其他合著者包括加州大学圣地亚哥分校拉迪儿童医院神经外科的 Hal S. Meltzer、拉迪儿童基因组医学研究所的 Anna S. Nidhiry 以及脊柱裂测序联盟。