圣犹大儿童研究医院的科学家已在基因组的非编码区中发现了导致急性淋巴细胞白血病 (ALL) 产生化疗耐药性的特定 DNA 变异。研究结果引导团队揭示出一种之前未知的治疗耐药性因素背后的机制。这一发现是通过结合新技术克服之前对非编码基因组理解的局限性而实现的，它可以适用于其他类型的癌症和疾病。研究结果今天发表在《自然通讯》上。
急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是最常见的儿童癌症。得益于现代疗法，该病的存活率超过 94%。然而，复发或复发的患者(通常由于化疗耐药性)的存活率则要低得多，仅为 30-40%。
研究人员研究了非编码基因组中发现的耐药变异，非编码基因组占 DNA 的 98%，不包含基因。以前识别化疗耐药机制的尝试主要集中在编码基因的 DNA 上。直接观察基因更简单，因为非编码 DNA 可能与基因功能有复杂的关系，但圣犹达研究小组表明这是可能的。
“我们证明，我们现在有工具来找到导致化疗耐药性的相关非编码遗传因素，”通讯作者、圣犹达医院药学和制药科学系的Daniel Savic博士说。“最终目标是了解耐药性的机制，以便我们能够根据个人独特的基因组成开发新的治疗方法并优化现有的化疗。”
通过非编码DNA寻找化疗耐药性的根源
“98% 的非编码基因组包含指令，”共同第一作者、圣犹达儿童研究医院药学和制药科学系的 Jackson Mobley 博士说。“如果我们要建造一栋建筑，基因会编码铁条、电线和混凝土;非编码 DNA 就是蓝图。我们发现蓝图中的微小变化会影响您对某些疗法的反应。”
该团队结合最先进的技术来检查患者样本和治疗结果的临床数据，探索新的非编码耐药变异。过去，研究主要集中在单个基因或变异上。然而，结合高通量 DNA 测序方法，圣犹达研究人员能够进行大规模并行变异筛查。这些大型筛查能够同时测试 1,600 多个变异，以确定哪些是功能性的。这一巨大的增长使结果更加全面，从而发现了 500 多个与化疗耐药性相关的功能性非编码 DNA 变异。
“我们的研究是针对与药理学特征相关的遗传性非编码变异进行的最大规模功能研究，尤其是在 ALL 中，”共同第一作者、圣犹达医院药学和制药科学系的 Kashi Raj Bhattarai 博士说道。“我们证实，已识别的变异在细胞系和患者样本中也有类似的效果。”
新型抗性机制
通过同时调查许多非编码变异，研究人员可以在 ALL 的不同亚型中找到影响最大的变异，并使用创新的 3D 基因组映射技术将它们与特定基因联系起来。通过发现非编码基因组中的变异如何影响靶基因活动的机制，他们可以弄清楚它如何影响癌症对治疗的反应。
例如，筛选出的顶部变异导致发现了一种新的耐药机制。这种耐药性针对的是化疗药物长春新碱。研究人员检查了含有功能性变异的 DNA 如何物理地环化到其靶基因，以及哪些转录因子(指导基因表达的蛋白质)参与其中。科学家发现该变异与 EIF3A 基因结合，而 EIF3A 基因 已知与细胞增殖和存活有关。当他们删除含有该变异的 DNA 或将突变恢复为原始序列时，他们可以改变细胞对化疗药物长春新碱的敏感性。
这项研究证明了如何利用非编码 DNA 变异并将其与某种特性(如化疗耐药性)建立机制联系。这是一个长期存在的问题，阻碍了从癌症到神经系统问题的遗传变异基因组学研究。
“在任何全基因组关联研究中，几乎所有相关变异都存在于非编码基因组中，”萨维奇说。“因此，将这种变异与基因功能联系起来，然后再与实际特征(如化疗耐药性或疾病易感性)联系起来，是一项挑战。我们表明，我们已经利用工具和技术系统地检查非编码基因组并了解其作用。我们希望我们的研究结果可以用于改善所有患者的临床结果。”