20世纪初，抗生素药物成为治疗细菌感染的流行药物，并成为改变人类健康的工具。20 世纪中叶，新型抗生素不断涌现，抗生素药物进入黄金时代。
但后来细菌进化了。它们找到了逃避抗生素治疗的新方法，使许多抗生素失去作用。随着新抗生素来源枯竭，细菌感染升级为当今全球抗生素耐药性健康危机。
科学家们现在将目光投向了病毒这个不寻常的盟友，希望它能帮助对抗这一日益严重的威胁。最近，研究人员将重点放在了噬菌体上，将其作为治疗和消除抗生素耐药性细菌的新工具。研究人员特别关注的是“巨型”噬菌体——最近发现的具有极大基因组的病毒——它们可以作为特殊的输送剂，不仅可以杀死细菌，还可以通过改造将抗生素直接输送到感染源。
但为了通过噬菌体提供新型治疗方法，科学家必须首先了解这些神秘病毒内部非凡的生物构成和机制。
加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的研究人员以及加州大学伯克利分校创新基因组学研究所和曼谷朱拉隆功大学的同事在破译巨型噬菌体的几个关键功能方面取得了实质性的一步。
“这些巨型噬菌体拥有庞大的基因组，理论上可以对其进行操控，携带有效载荷，更有效地杀死细菌，”加州大学圣地亚哥分校生物科学学院教授、新论文的资深作者乔·波格利亚诺 (Joe Pogliano) 说道，该论文于 4 月 30 日发表在《美国国家科学院院刊》上。“问题是它们的基因组是封闭的，因此不容易获取。但现在我们发现了它的一些关键元素。”
如论文所述，由生物科学学院研究生 Chase Morgan 领导的研究重点是巨型 Chimalliviridae 噬菌体，这种噬菌体被发现在细菌内部通过形成一个类似于人类和其他生物体细胞内细胞核的隔间进行复制。Chimalliviridae 的类似细胞核的隔间分离并选择性地输入某些蛋白质，使其能够在宿主细菌内复制。但这个过程如何展开一直是令人费解的部分。
摩根和他的同事利用新的遗传和细胞生物学工具，确定了一种关键蛋白质，他们将其命名为“Chimalliviruses A 的蛋白质进口商”，简称 PicA，它充当一种夜总会保镖，通过允许某些蛋白质进入细胞核而拒绝其他蛋白质进入细胞核来选择性地运输蛋白质。他们发现，PicA 协调货物蛋白质在噬菌体细胞核保护壳内的运输。
摩根说：“这种病毒能够建立这种极其复杂的结构和运输系统，这一事实本身就令人惊叹，我们以前从未见过这种系统。我们认为的复杂生物学通常只存在于拥有数万个基因的人类等高等生命形式中，但在这里，我们看到了功能类似的过程，而这种病毒基因组相对较小，只有大约 300 个基因。这可能是我们所知的最简单的选择性运输系统。”
研究人员利用可编程的 RNA 工具 CRISPRi-ART(用于研究基因组)证明 PicA 是 Chimalliviridae 细胞核发育和复制过程的重要组成部分。
“如果没有 RNA 靶向 CRISPR 技术的简单性和多功能性，直接提出和回答这些问题几乎是不可能的。我们非常兴奋地看到这些工具如何解开噬菌体基因组编码的奥秘，”合著者本·阿德勒 (Ben Adler) 说，他是诺贝尔奖获得者 CRISPR 先驱詹妮弗·杜德纳 (Jennifer Doudna) 手下的博士后学者。
数十亿年来，细菌和病毒一直在进行着一种军备竞赛，它们各自进化以对抗对方的适应性。研究人员表示，复杂的 PicA 运输系统就是这种激烈而持续的进化竞争的结果。该系统已经进化得既高度灵活又高度选择性，只允许关键的有益元素进入细胞核。如果没有 PicA 系统，细菌的防御蛋白就会进入细胞核并破坏病毒的复制过程。
这些信息至关重要，因为霍华德休斯医学研究所 (HHMI) 资助的新兴病原体计划和加州大学圣地亚哥分校创新噬菌体应用和治疗中心的科学家们致力于奠定基础，最终通过基因编程噬菌体来治疗各种致命疾病。
“我们之前确实不了解蛋白质输入系统如何工作或涉及哪些蛋白质，因此这项研究是了解这些噬菌体成功复制的关键过程的第一步，”论文合著者、生物科学学院研究生 Emily Armbruster 说道。“我们越了解这些基本系统，我们就越能够设计出用于治疗的噬菌体。
此类基因编程病毒的未来目标包括铜绿假单胞菌，已知这种细菌可导致潜在致命感染并对医院患者构成风险。其他有希望的目标包括大肠杆菌和克雷伯氏菌，它们可导致慢性和复发性感染，在某些情况下，它们会进入血液，可能危及生命。