路德维希癌症研究中心的一项研究发现，肿瘤内高水平的脂质分子如何破坏抗癌免疫反应，并损害最近批准的免疫疗法，即使用肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法 (ACT) ，或 TIL-ACT。在这种个体化细胞疗法中，TIL(杀死癌细胞的 CD8 + T 细胞)从患者的肿瘤样本中培养出来，并重新注入患者体内作为治疗。
由 Ludwig Lausanne 的 Matteo Morotti、Alizee Grimm、Denarda Dangaj Laniti 和主任 George Coukos 领导的研究人员在最新一期的《自然》杂志上报告了他们的发现——基于对 TIL-ACT 临床试验中收集的数据和样本的分析——脂质的机制前列腺素 E2 (PGE2) 毒害 TIL 代谢，作为其抗肿瘤活性的检查点。他们还表明，在 TIL-ACT 中使用的细胞培养过程中破坏该机制可显着提高转移的 TIL 在小鼠癌症模型中的治疗潜力。
由慕尼黑工业大学研究人员领导的一项使用癌症小鼠模型进行的配套研究证实了路德维希·洛桑团队的发现，并发表在同一期《自然》杂志上。几位研究人员分享这两篇论文的作者。
Coukos 说：“这些发现总体上对癌症免疫治疗具有重要意义，因为它们确定了一种新颖且极具针对性的检查点，以对抗肿瘤微环境中浸润细胞毒性 T 细胞的功能。” “更直接的是，我们现在可以在洛桑完成这个循环：我们利用从人体 TIL-ACT 试验中获得的数据和材料来增进我们对肿瘤免疫学的理解，现在可以应用我们所学到的知识来改善接受 TIL-ACT 治疗的患者的治疗结果。此类疗法。这是我们战略的关键要素，也是路德维希整体使命的关键要素。”
Ludwig Lausanne 的研究人员首先检查从 TIL-ACT 患者分离的 T 细胞中收集的基因表达数据。他们的分析表明，已经带有白介素 2 (IL-2)(T 细胞功能活力和增殖所必需的因子)反应标记的 TIL 是在培养物中扩增得最好的 TIL。研究人员还追踪了 215 个对 IL-2(TIL 培养物的关键成分)有反应的肿瘤反应性 TIL 在培养物中的生长情况，结果表明情况确实如此。
对从临床试验样本中收集的基因表达数据的进一步检查表明，对 IL-2 反应较差的 TIL 在其表面表达相对大量的 PGE2 受体。与这一发现一致的是，来自具有高水平 PGE2 的肿瘤碎片的抗癌 TIL 在培养物中的扩增效果很差。
为了探索 PGE2 如何损害 TIL-ACT，研究人员首先确定了与 PGE2 对 T 细胞的影响相关的基因表达特征。
“我们发现，带有 PGE2 特征的患者肿瘤反应性 TIL 在培养物中的扩增效果非常差，而且这些 TIL 常常处于对治疗反应至关重要的状态，”Morotti 说。 “此外，相应的临床试验数据显示，具有该特征的 TIL 黑色素瘤患者对 TIL-ACT 疗法反应不佳。”
研究人员接下来探讨了 PGE2 如何对 TIL 发挥作用。他们发现，脂质通过其受体(EP2 和 EP4)发挥作用，通过破坏 IL-2 受体蛋白的组装来破坏 T 细胞感知和响应 IL-2 的能力。由此产生的 IL-2 刺激丧失会引发细胞内一系列生化事件，最终导致严重的代谢功能障碍，诱导 TIL 出现功能性昏睡(称为“无反应性”)，并最终引发铁死亡(一种程序性细胞死亡)。
研究人员还研究了阻断 PGE2 是否可以克服这些影响。
Grimm 说：“通过在 TIL 培养基中添加抑制 PGE2 产生的药物，我们恢复了 TIL 对 IL-2 的反应能力，并将肿瘤反应性 TIL 的扩增提高了两倍以上。” “阻断 PGE2 与其受体相互作用的小分子也有类似的效果。这些研究不仅证实了我们的假设，而且还找到了一种快速将我们的发现转化为临床应用的方法。”
研究人员表明，在 PGE2 抑制剂存在下生长，肿瘤反应性 TIL 再次对 IL-2 产生反应，并显示出代谢健康和功能活力恢复的迹象。这些 TIL 可以防止从先前居住的肿瘤中取出的癌细胞在小鼠体内形成新的肿瘤，而在没有 PGE2 抑制剂的情况下生长的相同 TIL 则不能。在小鼠模型中，恢复活力的 TIL 也是 TIL-ACT 治疗的更好药物。
由慕尼黑 Jan Böttcher 实验室领导的《自然》杂志上的一项配套研究证实了这项研究在癌症小鼠模型中的发现。研究还表明，TIL 中 IL-2 信号的抑制发生在肿瘤的微环境中。相比之下，目前几种免疫疗法针对的 T 细胞上的 PD-1 检查点的参与被认为主要发生在肿瘤周围的淋巴结中。
“当我们得知我们正在研究本质上相同的问题时，我们决定联合起来，在同一本期刊上连续发表我们共同的发现，”Dangaj Laniti 说。 “正是这种合作精神，而不是通常的激烈竞争，在肿瘤中发现了一个以前未知的免疫检查点，该检查点在机制上不同于癌症用来挫败抗肿瘤 T 细胞的 PD-1 检查点。我们非常高兴能够成为这一合作伙伴关系的一部分，他们的发现肯定会给癌症患者带来巨大的好处。”
除了在路德维希洛桑的职位外，George Coukos 还领导洛桑大学医院 (UNIL CHUV) 肿瘤科，并共同领导瑞士莱曼癌症中心，Denarda Dangaj Laniti 是路德维希洛桑肿瘤微环境和生物标志物发现实验室的负责人。
这项研究得到了路德维希癌症研究中心、瑞士癌症联盟基金会、德国研究基金会以及 Biltema 基金会、Paul Matson 基金会和 Cancera 基金会的资助。