根据疾病控制和预防中心的数据，目前至少有 580 万人患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症。阿尔茨海默病无法治愈，部分原因是科学家尚未完全了解该病的病因。但斯克里普斯研究中心的一项新研究揭示了可能导致阿尔茨海默病进展的分子驱动因素。
在 2024 年 5 月 21 日发表在《先进科学》杂志上的这项研究中 ，研究人员使用了一种新技术来研究受阿尔茨海默病影响的单个活脑细胞。通过测量单个神经元的电活动和这些神经元内的蛋白质水平，科学家发现了与阿尔茨海默病相关的新分子。希望这些分子将来可以成为药物的靶点，以治疗或减缓神经退行性疾病的进展。
斯克里普斯研究中心的教授们密切合作，包括临床神经病学家Stuart Lipton 医学博士、哲学博士、蛋白质专家John Yates III 哲学博士和生物信息学家Nicholas Schork 哲学博士(他也是转化基因组学研究所(TGen)的副主任和定量医学杰出教授)，使科学家们能够开发出这一生物技术壮举。
“我简直不敢相信，我们可以取出一个细胞，测量其百万分之一安培的电活动，然后观察同一细胞内的数千种蛋白质，从而找到驱动阿尔茨海默氏症相关异常电活动的蛋白质，”资深作者 Lipton 说道，他也是 Step Family Foundation 的特聘教授和斯克里普斯研究中心神经退行性疾病新药物中心的联合主任。“但这种方法的美妙之处在于，它让我们发现了阿尔茨海默氏症和相关痴呆症的新靶点。”
Lipton 等人此前的研究显示，阿尔茨海默病患者大脑中的某些神经元会变得过度活跃，发出比平常更强或更频繁的电信号。有证据表明，这种过度活跃(也称为过度兴奋)会导致与阿尔茨海默病相关的认知能力下降。
在这项新研究中，Lipton 及其同事开发了一种系统，科学家可以对单个脑细胞进行精确测量，然后将受阿尔茨海默病影响的脑细胞与健康细胞进行比较。Lipton 的团队之前曾开发出精确测量神经元电活动的方法，他们与 Yates 合作，使用质谱法确定每个神经细胞中超过 2,250 种蛋白质的水平。质谱法可以识别和量化细胞中的蛋白质，但这些分析传统上是在大量细胞上进行的。最近的进展允许在单细胞水平上进行测量。
在被称为单细胞(sc)膜片钳/蛋白质组学的新系统中，一个装满盐溶液的微小玻璃管被用作电极来测量细胞的电活动，然后提取细胞用质谱法进行蛋白质研究。
“这种方法使我们能够将电功能的扰动与神经元中的分子事件联系起来，这是蛋白质组学的一个令人兴奋的应用，”耶茨说。
科学家们分析了大约 150 个神经元的电模式和蛋白质水平，然后使用 Schork 使用的计算工具来寻找过度兴奋和异常蛋白质水平之间的关联。他们确定了近 50 种蛋白质在过度兴奋的阿尔茨海默氏症细胞中的含量与健康细胞相比更高或更低。
利普顿说：“其中一些蛋白质已被证实与阿尔茨海默病有关，但许多蛋白质则未必如此。”
这些蛋白质参与神经元的多种功能，包括控制自由基中的电子(氧化还原调节剂)、能量代谢和炎症。其中 15 种蛋白质在阿尔茨海默氏症神经元中的含量特别高或特别低，Lipton 的研究小组计划对其中一些分子进行后续研究。
他还计划扩大 scPatch-Clamp/Proteomics 在药物筛选中的应用，以测试潜在的阿尔茨海默病药物是否能修复神经元的过度兴奋和异常的蛋白质水平。他正在将这些发现与从阿尔茨海默病患者身上获得的更大脑细胞群(称为脑类器官或“微型大脑”)的实验联系起来。
“一个细胞并不总是能说明全部情况，”利普顿解释道。“阿尔茨海默氏症的一些功能障碍与细胞之间的相互作用有关，因此如果我们能在微型脑类器官中重复此类研究，我们可能会有更多发现。”
利普顿指出，这种方法可以应用于其他脑相关疾病的药物研发工作。
他补充道：“这种基于单个阿尔茨海默氏症神经元的蛋白质表达和电活动的个性化医疗新方法可能会彻底改变这种疾病的药物研发，也可能会改变其他神经系统疾病的药物研发，而这方面的研究已经远远落后于其他治疗领域。”