MAGEL2基因突变会导致 Schaaf-Yan 综合征 (SYS)，这是一种影响神经和认知发育的极为罕见的疾病，该基因突变会产生截短的、无功能的蛋白质，这些蛋白质往往会积聚在细胞核中。此外，这种异常蛋白质的逐渐积累可能会对受该综合征影响的患者产生毒性作用，这些患者会出现先天畸形、智力障碍、面部特征改变、睡眠呼吸暂停和关节挛缩。
SYS 研究的这些进展出现在《医学遗传学杂志》上发表的一项研究中。该研究由巴塞罗那大学生物学院和生物医学研究所 (IBUB)、Sant Joan de Déu 研究所 (IRSJD) 和罕见疾病网络生物医学研究中心 (CIBERER) 的团队领导。该团队还是第一本关于 Schaaf-Yang 综合征的临床指南 (《医学遗传学杂志》，2022 年) 的出版作者，该指南面向医疗保健专业人员和受此病症影响的儿童的家人。
更好地了解 MAGEL2 蛋白的功能、遗传变异和核保留的影响将为设计针对特定患者的基因疗法开辟新方法，以防止改变的蛋白质的合成并治疗无法治疗的 SYS 疾病。
基因突变导致蛋白质截短
MAGEL2基因位于 15 号染色体上，在神经系统中表达并产生 MAGEL2 蛋白，该蛋白参与神经元细胞质中蛋白质的逆向运输和循环。迄今为止，科学文献中已记录了 80 多种 MAGEL2 基因突变，其中一些突变在患者中重复出现。目前，估计全世界约有 250 人被诊断患有 Schaaf-Yang 综合征。
这项新研究是在体外用人体细胞进行的，研究表明，由于基因突变，几乎所有与 Schaaf-Yang 综合征相关的截短蛋白都会失去部分分子结构。“功能性 MAGEL2 蛋白具有完整的分子结构，这使得它们能够与其他蛋白质相互作用并发挥正常的生物学功能。它们通常位于细胞质内的特定位置，主要位于与蛋白质运输和循环利用相关的亚细胞区室中”，布法罗大学遗传学、微生物学和统计学系教授兼研究协调员 Susanna Balcells 解释说。“相反，”她继续说，“截短蛋白是 MAGEL2 蛋白的较短版本，因为它们受到了基因突变的影响。因此，截短蛋白缺少在细胞中正常发挥功能所必需的某些区域”。
由于基因突变，截短的蛋白质会失去关键的结构域，例如 MAGE 同源域，而该域对于与其他蛋白质的相互作用至关重要。Roser Urreizti 解释说：“该域的缺失可能会阻止这些对于 MAGEL2 正常运作至关重要的相互作用，例如其在逆向运输和蛋白质循环中的作用。”
当有毒蛋白质在细胞核中积累时
截短的蛋白质往往会在细胞核内聚集，这可能会进一步加剧 Schaaf-Yang 患者的症状。Mónica Centeno 表示，“在真实的细胞环境中，合成的一些截短的蛋白质也可能存在于细胞质内的特定位置，例如内体。然而，由于它们的结构发生了改变，它们可能无法正确发挥其正常功能”。
患有 Schaaf-Yang 综合征的人的临床表现的严重程度可能与细胞核中变异蛋白质的积累有关。“换句话说，导致更严重症状的突变也会导致截短的 MAGEL2 蛋白在细胞核中积累更多。这可以通过以下事实来解释：细胞核中截短蛋白质的积累越多，可能会干扰重要的核过程，并在更大程度上影响细胞在正常条件下的功能，”Raquel Rabionet 说。
寻找治疗 Schaaf-Yang 综合征的方法
驱动蛋白质降解的细胞机制(例如泛素-蛋白酶体系统)可能有助于减少截短蛋白质的负面影响，并有助于缓解病理进展。然而，如果蛋白质的产生速度超过细胞的降解能力，异常蛋白质可能会逃避降解并继续发挥毒性作用。专家 Aina Prat 表示：“在这方面，我们发现正常和截短的 MAGEL2 蛋白质的半衰期非常相似。因此，截短的 MAGEL2 在细胞中会保持稳定，而它可能在细胞中发挥毒性作用”。
“如果我们知道截短的 MAGEL2 蛋白如何改变细胞功能，我们就可以制定策略来促进这些有毒蛋白质的降解，恢复细胞功能或补偿由它们的积累引起的代谢和信号传导功能障碍”，研究小组总结道，这将推动进一步的研究，为开发针对 SYS 患者的创新治疗方法做出贡献。