匹兹堡大学和UPMCHillman癌症中心研究人员领导的一项新研究表明，一种名为PARP1的酶参与端粒修复，端粒是保护染色体尖端的DNA长度，损害这一过程可能导致端粒缩短和基因组损伤。不稳定可能导致癌症。
PARP1的工作是基因组监视：当它感知到DNA中的断裂或损伤时，它会向特定蛋白质添加一种名为ADP-核糖的分子，该分子充当信标来招募其他蛋白质来修复断裂。发表在《自然结构与分子生物学》上的新发现首次证明PARP1也作用于端粒DNA，为理解和改进PARP1抑制癌症疗法开辟了新途径。
“没有人认为DNA上的ADP-核糖基化是可能的，但最近的发现挑战了这一教条，”皮特分子药理学副教授兼UPMCHillman研究员RoderickO'Sullivan博士说。“PARP1是癌症研究最重要的生物医学靶点之一，但人们认为针对这种酶的药物仅作用于蛋白质。现在我们知道PARP1也会修饰DNA，它改变了游戏规则，因为我们有可能针对PARP1的这一方面生物学来改善癌症治疗。”
在正常细胞中，当细胞分裂时DNA复制过程中，基因组损伤自然发生，而PARP1在修复这些错误方面发挥着重要作用。但是，虽然健康细胞有其他DNA修复途径可以依靠，但BRCA缺陷的癌症(包括许多乳腺癌和卵巢肿瘤)严重依赖PARP1，因为它们缺乏BRCA蛋白，而BRCA蛋白控制着称为同源复制的最有效的DNA修复形式。
“当癌细胞无法产生BRCA蛋白时，它们就会依赖PARP1参与的修复途径，”O'Sullivan说。“因此，当你抑制PARP1(几种已批准的抗癌药物的机制)时，癌细胞就没有可用的修复途径，然后就会死亡。”
尽管科学家们大约60年前就发现了PARP1在蛋白质ADP核糖基化中的作用，但O'Sullivan和他的合作者、牛津大学威廉·邓恩爵士病理学院教授、PARP1专家IvanAhel博士，预感关于这种酶及其在细胞中的作用还有更多需要了解。
奥沙利文和他的团队在皮特医学科学家培训项目的研究生AnneWondisford博士的带领下，首先将正常人类细胞与PARP1缺陷的细胞进行了比较。使用与ADP核糖和端粒特异性探针结合的特殊抗体，他们发现ADP核糖在正常细胞中附着在端粒DNA上，但在PARP1缺陷细胞中则不然，表明这种酶负责DNA的ADP核糖基化。
接下来，他们将正常细胞与缺乏另一种酶(TARG1)的细胞进行了比较，TARG1可以去除ADP-核糖。在缺乏TARG1的情况下，ADP-核糖在端粒处积聚，导致端粒复制中断和端粒过早缩短。
为了证明这些端粒缺陷是由于端粒DNA的修饰造成的，O'Sullivan和他的团队将功能与PARP1类似的细菌酶放入人体细胞中。
“我们使用引导系统来引导酶仅在端粒处添加ADP-核糖，而不是在基因组的其他地方添加ADP-核糖，”O'Sullivan说。“我们发现，如果我们在端粒上装载ADP-核糖，它们的完整性就会受到严重损害，并且会在几天内杀死细胞。”
奥沙利文假设ADP-核糖通过破坏一种称为保护端粒的保护结构来影响端粒完整性，但需要更多的研究来证实这一点。
“针对PARP1的癌症治疗取得了巨大成功，但一些患者对PARP1抑制剂产生了耐药性，”O'Sullivan说。“我对这项研究感到很兴奋，因为我们发现了一些关于PARP1生物学的新东西，这产生了一系列新问题，可以帮助我们开发针对PARP1的新方法或微调我们已有的疗法。我们是对的在一些令人兴奋的事情开始时，还有很多东西需要探索。”
该研究的其他作者包括来自皮特大学和UPMC的SandraSchamus-Haynes、RaginiBhargava博士和PatriciaOpresko博士。JunyeopLee和JaewonMin博士，均来自哥伦比亚大学;悉尼大学的RobertLu博士和HildaPickett博士;牛津大学的MarionSchuller博士和JosephineGroslambert博士。