蛋白质是生命的主力。生物体利用它们作为构建模块、受体、处理器、信使和催化剂。蛋白质的结构对其功能至关重要。畸形的蛋白质不仅无法完成其任务，还会积聚并最终破坏细胞的内部运作。因此，错误折叠的蛋白质会导致各种退行性疾病，从阿尔茨海默氏症和帕金森氏症到致盲的视网膜色素变性。这些疾病目前无法治愈。
加州大学圣巴巴拉分校的一篇论文揭示了一种特殊的离子转运蛋白与细胞垃圾处理系统之间的新联系，这种垃圾处理系统可以粉碎错误折叠的蛋白质，以防止其毒性积累。该研究结果发表在《 发育细胞》杂志上，确定了治疗这些衰弱性疾病的目标。
“通过研究果蝇卵巢的基本细胞生物学，我们偶然发现了一种预防神经退行性疾病的方法，我们认为这在治疗某些人类疾病方面具有潜在的应用价值，”本文资深作者、杜根教授、分子、细胞和发育生物学系杰出教授 丹尼斯·蒙特尔 (Denise Montell)说。
35 年来，蒙特尔的实验室一直在研究果蝇卵巢中的细胞运动。她承认，这可能看起来很深奥，但它为细胞移动提供了一个极好的模型。“细胞运动是胚胎发育的基础，推动伤口愈合并有助于肿瘤转移，”她解释说。“所以这是一种非常基本的细胞行为，我们希望深入了解它。”
设定与人物
这篇论文的亮点是一个名为 ZIP7的基因，它编码一种同名蛋白质。在之前的研究中，蒙特尔的团队发现了这种基因突变，这种突变会损害细胞的移动性，这引起了他们的兴趣。
ZIP7 蛋白在细胞内运送锌离子。这些离子在细胞质中极其稀少，但在蛋白质中却很丰富，它们通常构成结构的一部分并催化化学反应。“从植物到酵母，再到苍蝇再到人类，ZIP7 在进化过程中都是保守的，”蒙特尔说。“所以它正在做一些非常根本的事情，因为它已经存在了很长时间。”
ZIP7 也是内质网中发现的唯一一种锌转运蛋白，内质网是一种膜状结构，细胞在此制造蛋白质，这些蛋白质会被运送到细胞外膜或分泌出细胞。我们体内约有三分之一的蛋白质都是在这里制造的。
如果说 ZIP7 是我们的主角，那么错误折叠的蛋白质及其处理就是这项研究的主题。对于蛋白质来说，功能取决于形式。仅仅拥有正确的成分是不够的，蛋白质必须正确折叠才能正常发挥作用。错误折叠的蛋白质是导致多种疾病和紊乱的原因。
但即使在健康细胞中，蛋白质有时也会错误折叠。幸运的是，细胞有一个质量控制系统来处理这种可能性。如果错误很小，细胞可以尝试再次折叠。否则，它会用一种叫做泛素的小蛋白质标记错误折叠的分子，并将其送出内质网 (ER) 进行回收。
细胞质中存在一种叫做蛋白酶体的结构，它是细胞的“垃圾处理器”。蒙特尔说：“它实际上将蛋白质分解成小块，然后可以回收利用。”
“但如果垃圾处理器不堪重负——有人把太多的土豆皮放进去——那么细胞就会经历内质网压力。”这会触发一种反应，减缓蛋白质合成(暂停土豆准备)并产生更多的蛋白酶体，以便系统能够清除积压的废物。如果所有这些都失败了，细胞就会经历程序性死亡。
情节变得复杂
论文共同第一作者、蒙特尔的前博士生郭晓然发现，ZIP7 的缺失导致果蝇卵巢内质网应激。因此，她着手确定这种应激是否是细胞丧失移动性的原因。事实上，用另一种错误折叠的蛋白质诱导内质网应激也会损害细胞迁移。
当 Guo 在这些细胞中过度表达 ZIP7 时，错误折叠蛋白质的积压消失了，内质网应激消失了，细胞恢复了移动性。“我非常惊讶，我不得不怀疑自己是否做对了一切，”Guo 说。“如果这是真的，那么仅凭 ZIP7 就一定能非常有效地解决内质网应激。”
此外，她使用的错误折叠蛋白视紫红质的结构中不含锌。这让 Guo 怀疑 ZIP7 一定参与了降解途径的某个环节。共同第一作者、博士生同班同学 Morgan Mutch 使用一种药物来阻止蛋白酶体降解错误折叠的视紫红质，并观察到这抵消了 ZIP7 的有益作用。她得出结论，在蛋白酶体吞噬错误折叠的蛋白质之前，ZIP7 一定在某个地方起作用。
作者创建了四个经过修改的 ZIP7 基因：两个突变破坏了该蛋白质携带锌的能力，而另外两个突变则保持了这种能力。他们发现锌运输对于减少内质网应激至关重要。
此时，一个新角色进入了我们的故事：酶 Rpn11，它是蛋白酶体的一部分。就像试图将一大颗西兰花塞进垃圾处理器一样，带有泛素标签的错误折叠蛋白质无法进入蛋白酶体。Rpn11 剪掉这些标签，使错误折叠的蛋白质滑入蛋白酶体核心进行分解。锌对于 Rpn11 催化泛素去除至关重要。
“当我发现增加 ZIP7 表达几乎完全阻止了这些泛素标记蛋白的积累时，我感到非常惊讶，然后又很兴奋，”Mutch 说。“我们原本期待的是相反的结果。”
Mutch 确定 ZIP7 在为 Rpn11 提供锌方面发挥着关键作用，使其能够修剪标记缺陷蛋白质的标签，使其适合真正分解它们的结构。阻断 Rpn11 酶证实了这一假设。
穆奇补充道：“当你发现新事物、发现以前没有人发现过的事物时，那种感觉对于科学家来说是最美妙的。”
潜在的治疗方法
结果表明，过度表达 ZIP7 可能成为治疗多种疾病的基础。例如，错误折叠的视紫红质会导致视网膜色素变性，这是一种目前无法治愈的先天性致盲疾病。科学家已经培育出一种果蝇品系，这种果蝇的突变会导致类似的疾病，因此研究小组在这些果蝇中过度表达了 ZIP7 基因，看看会发生什么。
Montell 表示：“我们发现它可以预防视网膜退化和失明。”通常情况下，每只携带突变视紫红质的果蝇都会患上视网膜色素变性，但 65% 携带过度活跃 ZIP7 的果蝇的眼睛能够对光线做出正常反应。
Montell 的实验室目前正在与加州大学圣巴巴拉分校的 Dennis Clegg 教授合作，进一步研究 ZIP7 对人类视网膜类器官(一种携带导致视网膜色素变性的突变的组织培养物)的影响。该项目最初由美国国家综合医学科学研究所资助。未来三年，该项目将获得抗盲基金会 90 万美元的资助，以便 Montell、Clegg 及其同事能够验证 ZIP7 基因疗法将预防视网膜色素变性患者失明的假设。
此外，随着年龄的增长，蛋白酶体的能力会下降，导致许多典型的衰老迹象，并增加与年龄相关的退行性疾病的发生概率。针对 ZIP7 的疗法 也可能减缓这些疾病的发展或进展。它们已经取得了延长果蝇寿命的有希望的结果。
“这是基础研究和好奇心驱动研究的典范，”蒙特尔说。“你只是因为觉得很酷才去研究某样东西，然后你跟踪数据，最终发现了一些你从未打算研究的东西，甚至可能是多种疾病的治疗方法。”