近年来，类风湿性关节炎(RA)的治疗取得了长足的进步。在许多情况下，一系列药物现在可以成功阻止炎症细胞浸润关节周围的组织，从而引起肿胀和疼痛。
然而，由于某种原因，大约 20% 的关节疼痛、明显肿胀的患者即使多次服用最强效的抗炎药物也始终无法缓解症状。
旨在去除发炎组织的手术干预揭示了原因：“在某些情况下，他们的关节实际上并没有发炎，”共同高级作者 、洛克菲勒分子神经肿瘤学实验室临床研究副教授 达纳·奥兰治(Dana Orange)说。 “对于这些患者，如果你按压关节，摸起来会感觉又软又厚，但这并不是由浸润的免疫细胞引起的。它们有过度的组织生长，但没有炎症。那么他们为什么会感到疼痛呢?”
在《科学转化医学》 的 一篇新 论文中，她和她的同事提出了一种解释。这些患者有一套 815 个基因，可以激活组织中感觉神经元的异常生长，从而缓冲受影响的关节。
“这 815 个基因正在重新连接感觉神经，这解释了为什么抗炎药物无法减轻这些患者的疼痛，”Orange 说。这些发现可能会为这些异常值带来新的治疗方法。
令人费解的断线
类风湿性关节炎是一种棘手的慢性疾病。其症状——僵硬、压痛、肿胀、活动受限和疼痛——慢慢出现在手、手腕、脚和其他关节上。它对称地发生(例如，不仅在一只手上，而且在两只手上)并且零星地发生，不规则地突然发作。极度疲劳和抑郁也很常见。
大多数 RA 病例是由细胞因子、缓激肽或前列腺素等免疫细胞产物侵入滑膜(关节内衬的软组织)引起的，在滑膜中它们与损伤感知疼痛受体结合。针对免疫介质的药物使类风湿性关节炎对于大多数人来说变得更容易忍受，但那些患有炎症和疼痛之间脱节的人却没有受益。
医生经常给这些患者开一种又一种抗炎药，但最终没有效果。因此，“我们让一些患者服用大量导致免疫抑制的药物，但几乎没有机会改善他们的症状，”奥兰治说。
她和她的同事在这些患者的关节组织样本中表达的基因中寻找答案。
基因罪魁祸首
研究人员观察了 39 名 RA 患者的组织样本和自我报告的疼痛报告，这些患者有疼痛但很少有炎症。他们还开发了一种机器学习分析，并创造了基于图形的基因表达模块识别(GbGMI)。
GbGMI 测试数据集中所有可能的基因组合，以确定与目标临床特征(在本例中为疼痛)相关的最佳基因组。
通过 RNA 测序，研究人员发现，在组织样本中表达的 15,000 个基因中，约 2,200 个基因在 39 名患者中表达增加。使用 GbGMI，他们鉴定了 815 个与患者疼痛报告相关的基因。
“这是一个具有挑战性的问题，因为我们拥有大量基因，但患者数量有限，” 威尔人口健康科学教授 、威尔数字健康人工智能研究所 创始主任 、共同资深作者王飞说道。康奈尔医学。 “我们使用的基于图表的方法有效地探索了基因组与患者报告的疼痛之间的集体关联。”
单细胞测序分析发现，滑膜组织中的四种成纤维细胞中，CD55+成纤维细胞的疼痛相关基因表达量最高。 CD55+ 细胞位于滑膜外层，分泌滑液，实现无摩擦的关节运动。它们还表达 NTN4 基因，该基因编码一种名为 Netrin-4 的蛋白质。 netrin 家族中的蛋白质引导轴突生长路径并促进新血管生长。
令人惊讶的疼痛途径
研究人员发现，这些基因富含对神经元轴突生长重要的通路。感觉神经元是感觉的关键，它接收信息并将信息传输到中枢神经系统。轴突是从轴突分支进入组织的卷须。
“这使我们推测成纤维细胞可能会产生改变感觉神经生长的物质，”奥兰治说。
但这种蛋白质在疼痛感中扮演什么角色呢?
为了找到答案，他们在体外培养了神经元，然后将 Netrin-4 浸泡在其中，从而引发了 CGRP+(基因相关肽)疼痛受体的萌芽和分支。她指出，这是 Netrin-4 首次被证明可以改变疼痛敏感神经元的生长。
RA滑膜组织的成像还显示出过多的血管，这些血管负责喂养和培育新细胞。这些血管被 CGRP+ 感觉神经纤维包裹，并在组织过度生长或增生的区域向内层成纤维细胞生长。这个过程可能会导致湿软的肿胀，许多风湿病学家和外科医生将其误认为是炎症。
更好的药物
未来，研究人员的目标是研究成纤维细胞可能产生的其他产物，这些产物可以影响疼痛敏感神经元的生长。他们还将深入研究可能受影响的其他类型的感觉神经。
“我们研究了一种类型，但大约有十几种。我们不知道是否所有神经都受到同样的影响。我们不想阻止所有的感觉。例如，感觉神经对于了解您应该避免某些运动以及关节在空间中的位置非常重要，”奥兰治说。
“我们希望深入研究这些细节，以便我们能够为没有严重炎症的患者提供其他治疗方法。目前，他们正在服用每年花费 7 万美元的药物，但没有任何效果。我们必须做得更好，为正确的患者提供正确的药物。”