在与癌症和其他疾病的斗争中，科学家们正在开发可用于阻止不受控制的细胞生长的分子武器。哈佛大学和马萨诸塞州总医院的科学家团队发现，“cyclimids”是一类被称为配体的结合分子，为去除致病或功能失常的蛋白质提供了一种有前途且有效的方法。它们独特的特性使科学家能够从分子根源上攻击错误的蛋白质。
“一年多来，我们一直在解决什么是cereblon识别的天然配体的问题，cereblon是一种对靶向降解至关重要的蛋白质，”高级合著者、莫里斯·卡恩化学和化学生物学副教授ChristinaWoo说。“这项研究全面描述了这些配体的特征，为大脑生物学以及如何劫持它提供了新的见解。”
近年来，科学家们设计了小分子来专门针对与疾病相关的蛋白质。这些分子有两个作用：它们锁定需要去除的目标蛋白质，它们的“弹头”与细胞清理系统的一部分结合，通常与一种叫做cereblon的蛋白质结合。这些特殊分子一起形成了科学家所说的三元复合物。一旦建立了这种复合物，目标蛋白就会被有效地标记为由细胞的蛋白酶体处理，其作用类似于细胞回收系统。
这一过程(去除特定蛋白质)的成功取决于分子弹头的设计和效率，这使得它们成为开发包括癌症在内的各种疾病疗法的关键要素。
研究人员在《细胞化学生物学》上发表的论文中发现，cereblon配体的微小结构变化可以显着改变细胞中的生物活性。研究人员与Mazitschek实验室合作，引入了一种系统的生化方法来量化三元复合物的形成。Mazitschek实验室在识别疾病相关分子靶点方面进行了广泛的研究。该方法使研究人员能够更有效地预测环素的细胞降解活性，从而简化开发过程。
“我们用我们的方法为社区提供了一台功能强大且价格实惠的显微镜，”共同高级作者拉尔夫·马齐切克(RalphMazitschek)说。“我们已经建立了一个全面、可靠、强大且灵敏的分析平台，几乎适用于任何这些小分子降解剂和分子胶降解剂。”
“这是一次真正意义上的合作，”马齐切克实验室的博士后研究员康纳·佩恩说。“我们拥有不同的专业知识，并且正在开发不同的技术，因此它们之间的协同作用真的非常非常美丽，能够看到成果。”
展望未来，Woo和Mazitschek乐观地认为，cyclimids及其筛选平台将被纳入蛋白质降解策略，这可能有助于开发药物和治疗癌症。
“我认为我们的研究最终将有助于针对所需目标分析更多分子，并更快地获得更具选择性和更有效的分子，”Woo说。“这可以带我们走很多不同的方向。”