《自然通讯》杂志最近发表的一篇文章描述了模拟HBV/HDV病毒肽药物与其受体NTCP相互作用的结构基础。
HBV是一种有包膜DNA病毒，可引起肝脏急性和慢性感染以及慢性感染，显着加重肝硬化和肝细胞癌(HCC)等肝脏相关疾病的总体负担。此外，丁型肝炎病毒(HDV)是一种有包膜RNA卫星病毒，在HBV/HDV联合感染中使用HBV表面蛋白，会加剧肝病的严重程度。NTCP(SLC10A1)参与胆汁盐的肠肝循环，被确定为HBV/HDV的受体。
先前的研究表明，病毒与NTCP的相互作用是由HBV/HDV大表面蛋白的N端肉豆蔻酰化preS1结构域介导的。然而，NTCP介导的病毒识别的确切机制仍然难以捉摸。人们认识到，旨在抑制或破坏preS1与NTCP结合的策略有望预防HBV/HDV感染。
2023年，市售药物bulevirtide(BLV，也称为Heplucex)在欧洲获得市场批准，用于治疗慢性HDV感染。BLV对HBV和HDV表现出非常高的抑制作用，并且BLV还被证明可以抑制NTCP介导的胆汁盐摄取。
KasparLocher教授(IMBB、ETHZ)小组与合作者报道了病毒肽bulevirtide结合的人NTCP的冷冻电镜结构，分辨率为3.4Å。这些研究深入了解了BLV抑制机制以及NTCP和病毒preS1肽之间的相互作用。
结合功能分析，该研究推进了对BLV如何阻断HBV/HDV感染的分子理解，这有望开发针对HBV/HDV的额外治疗干预措施，防止病毒进入肝细胞，从而减少HBV/HDV相关的肝损伤。
LiuH.及其同事表明，纳米盘重建的NTCP可以被患者来源的HBV亚病毒颗粒(SVP)捕获，证明NTCP与SVP的结合。在高浓度的BLV下，NTCP的TC转运被完全抑制。为了深入了解BLV如何与NTCP相互作用，他们生成了NTCP-BLV复合物特异的抗原结合抗体片段(Fab)。
研究人员获得了3.4Å的EM密度图，显示了NTCP、结合BLV和Fab3的优异密度。EM图显示了位于隧道中和NTCP表面上的BLV的良好分辨率密度，使他们能够构建BLV肽的所有47个氨基酸和肉豆蔻酰基部分。BLV的肉豆蔻酰基与NTCP的TM4和TM5表面相互作用，并暴露于脂质双层。
从Gly2开始，BLV的前19个残基呈球状，形成楔入易位隧道内并到达膜双层中部的塞子。BLV(Pro21-Gly48)的串结构域覆盖栓塞的表面并穿过NTCP的细胞外表面。
总之，该研究揭示了病毒preS1与其受体NTCP相互作用的分子基础，以及商业药物bulevirtide对这种相互作用的抑制作用。这些发现使研究人员能够合理化HBV/HDV对人类NTCP的特异性，并解释为什么人类S267F突变会导致胆汁盐转运受损，同时对HBV/HDV产生耐药性。这些可能适合设计更小的药物(肽模拟物)，以改善BLV的药理学，以防止HBV和HDV结合和感染。